Zell- und Gentherapie

Die Zell- und Gentherapie umfasst eine Familie therapeutischer Ansätze, die ein rapides Wachstum und zunehmende Akzeptanz sowohl bei Regulierungsbehörden als auch in der klinischen Praxis erfahren. Ihre Vorteile hinsichtlich klinischer Wirksamkeit und langfristiger Gesundheit machen sie zu einer vielversprechenden Option für die Behandlung einer Vielzahl von angeborenen oder erworbenen Erkrankungen, wie beispielsweise hämatologischen oder soliden Tumoren, Autoimmunerkrankungen oder genetischen Erkrankungen.

Während die Zelltherapie darauf abzielt, beschädigte Zellen oder Gewebe zu reparieren oder zu ersetzen, indem lebende Zellen als „lebende Medikamente“ in das geschädigte Gewebe eingebracht werden, konzentriert sich die Gentherapie darauf, genetisches Material des Patienten einzuführen, zu entfernen oder zu modifizieren. Dies dient der Regulierung oder Veränderung der Expression von Zielgenen oder der Beeinflussung regulatorischer Aktivitäten auf genomischer Ebene.

Therapeutische Strategien in der Zell- und Gentherapie

Die Wahl der geeigneten therapeutischen Strategie hängt maßgeblich von der Art der zu behandelnden Erkrankung ab (angeboren oder erworben), den verfügbaren Technologien, dem Immunstatus des Patienten oder dem immunologischen Risiko der individuellen Lösungen. Sie ist zudem eng verknüpft mit den Herausforderungen in Bezug auf Logistik und Skaleneffekte, die bei der Behandlung der jeweiligen Erkrankung zu erwarten sind.

Obwohl die einzigartige Kombination von Technologien und therapeutischen Ansätzen in der Zell- und Gentherapie herkömmliche Ansätze mit kleinen oder großen Molekülen in Bezug auf Flexibilität und Effizienz bei weitem übertrifft, bestehen weiterhin erhebliche Herausforderungen. Diese umfassen unter anderem die Etablierung komplexer und gleichzeitig robuster Herstellungs- und Logistikprozesse sowie die Bewältigung regulatorischer Anforderungen. Diese müssen von Forschern und Herstellern individuell gelöst werden, da es bislang nur begrenzte Einigkeit innerhalb der Branche gibt.

In den folgenden Abschnitten stellen wir die wichtigsten therapeutischen Strategien in der Zell- und Gentherapie vor und erläutern ihre jeweiligen Implikationen.

Allogene oder autologe Zelltherapien?

Allogene Zelltherapien

Allogene Strategien umfassen die Isolierung von Zellen aus einem einzelnen Spender und deren Verwendung zur Behandlung mehrerer Patienten, in der Regel nach einem Expansionsschritt. Obwohl dieser Ansatz potenziell immunologische Risiken birgt, insbesondere wenn Spender und Empfänger nicht HLA-kompatibel (humanes Leukozytenantigen) sind, stellt er für Entwickler von Zelltherapien eine attraktive Option dar. Durch die bessere Nutzung von Skaleneffekten können die Logistik- und Herstellungskosten gesenkt werden.

Autologe Zelltherapien

Autologe Strategien hingegen beruhen auf der Isolierung von Zellen aus dem Patienten, der behandelt werden soll, und deren Reinfusion nach Expansion oder Modifikation in denselben Patienten. Dieser Ansatz weist nur ein geringes Risiko für Immunogenität oder eine Graft-versus-Host-Reaktion auf. Allerdings führen die aufwendige Logistik im Zusammenhang mit der Isolierung, individuellen Verarbeitung und Reinfusion des patienteneigenen Materials, die Variabilität des Ausgangsmaterials sowie die geringe Produktionsmenge zu höheren Entwicklungs- und Kommerzialisierungskosten.

Da die zuvor genannten Aspekte auch auf ATMPs (Arzneimittel für neuartige Therapien) wie CAR-T-Zelltherapien zutreffen, werden diese innovativen Strategien hier als vergleichbar mit Zelltherapien betrachtet.

ZELLTHERAPIE-STRATEGIE

Wie wählt man die optimale Zelltherapie-Strategie aus?

Die Beantwortung der folgenden Fragen kann dabei helfen, die passende Strategie zu identifizieren:

1. Wie einfach ist es, meinen Patienten zu erreichen oder den Patienten in meine Einrichtung zu bringen?

Neue Technologien wie die letzte-Meile-Drohnenlieferung und automatisierte Bioreaktoren für die Herstellung von Zelltherapien am Behandlungsort (Point-of-Care, POC) erleichtern die Überführung von der Forschung in die klinische Anwendung. Sie fördern die Verbreitung autologer Therapien, bringen jedoch eine neue Ebene an Komplexität und Kosten mit sich, die bei der wirtschaftlichen Bewertung der therapeutischen Strategie berücksichtigt werden müssen. Sollten diese Therapien unbezahlbar werden (z. B. in stark wettbewerbsorientierten Märkten oder bei seltenen Erkrankungen, die von Krankenkassen oder staatlichen Gesundheitsplänen nicht ausreichend abgedeckt werden), könnte eine allogene Strategie vorzuziehen sein.

2. Wie einfach ist es, Ausgangsmaterial zu gewinnen und Protokolle zu optimieren?

In vielen Fällen stellt die Gewinnung gesunder Zellen in ausreichender Menge für die Entwicklung und Herstellung einer Zelltherapie sowie die biologische Heterogenität des Ausgangsmaterials eine erhebliche Herausforderung dar. Dies gilt insbesondere, wenn nur begrenztes Gewebe verfügbar ist (z. B. nach einem Unfall oder bei lebenswichtigen Organen). Für Entwickler, die mit solchen Hindernissen konfrontiert sind, könnte eine allogene Therapie die optimale Lösung darstellen. Ein weiterer Vorteil standardisierten Ausgangsmaterials ist die Möglichkeit, es für Schulungszwecke zu nutzen, was die Flexibilität der Organisation verbessert. Auf dieser Seite finden Sie Informationen dazu, wie BIOMEX Sie bei der Entwicklung Ihrer Zelltherapie unterstützen kann.

3. Wie dringend benötigt meine Patientengruppe eine Behandlung?

Die optimale Strategie zielt darauf ab, Risiken und Nutzen für den Patienten auszubalancieren. Wenn eine lebensrettende Behandlung dringend erforderlich ist, können immunologische Risiken weniger relevant werden. Die Verfügbarkeit einer „off-the-shelf“ allogenen Therapie kann dann gegenüber den langen Produktionszeiten einer personalisierten autologen Zelltherapie entscheidend sein.

4. Wie immunogen ist mein Zelltherapie-Produkt?

Während bestimmte Zelltypen (z. B. mesenchymale Stammzellen, MSCs) immunregulatorische oder immunsuppressive Eigenschaften aufweisen, zielen viele neue Ansätze darauf ab, die Immunogenität der gewählten Strategie zu reduzieren. Dies geschieht beispielsweise durch das Ausschalten von Proteinen, die Immunreaktionen vermitteln, oder durch die Wahl weniger immunogener Zelltypen (z. B. die Verwendung von natürlichen Killerzellen anstelle von T-Zellen).

Virale oder nicht-virale Gentherapien?

Gentherapien zielen darauf ab, das genetische Material einzelner Zellen zu verändern, indem sie eine genetische Sequenz der zu behandelnden Zelle regulieren, reparieren, ersetzen, hinzufügen oder löschen, um eine genetische oder epigenetische Störung zu korrigieren.

Die Veränderung des genetischen Materials kann entweder durch die direkte Verabreichung des therapeutischen Wirkstoffs an die Zielzellen im Körper des Patienten (in vivo) oder durch Isolierung der Zielzellen vom Spender oder Patienten, deren genetische Modifikation und anschließende Wiedereinführung in den Patienten (ex vivo) erfolgen.

Während in vivo-Strategien in der Regel virale Vektoren und deren Fähigkeit nutzen, Zellen zu penetrieren und genetisches Material zu übertragen (Transduktion), bieten ex vivo-Strategien eine größere Flexibilität bei der Wahl der Methode. Sie ermöglichen neben dem Einsatz viraler Vektoren auch die Manipulation des genetischen Materials mit nicht-viralen Methoden wie:

Elektroporation
Nukleofektion
Kationische

Liposomen
Polymere
Anorganische Nanopartikel

Laserbestrahlung
Magnetoporation
Ultraschall

Virale Gentherapien

Virale Gentherapien nutzen entweder integrierende virale Vektoren (wie Retroviren und Adeno-assoziierte Viren – AAVs), die ihr genetisches Material in die DNA der infizierten Zelle integrieren, oder nicht integrierende virale Vektoren (wie Adenoviren), die ihr genetisches Material in den Zellkern einbringen, ohne es jedoch in die chromosomale DNA der Zelle zu integrieren. Dies führt zu einem lediglich vorübergehenden Effekt. Die Verabreichung viraler Gentherapien stellt eine relativ einfache therapeutische Option dar, die durch die Eignung viraler Vektoren für eine großtechnische Herstellung Skaleneffekte ermöglicht. Dennoch können Herausforderungen wie Toxizität an der therapeutischen Zielstelle oder die Auslösung von Immunantworten wesentliche Hindernisse in der klinischen und präklinischen Entwicklung darstellen. Wenn Sie an der Risikominimierung bei der Entwicklung Ihrer viralen Gentherapien interessiert sind, erfahren Sie, wie BIOMEX Sie mit Immunogenitäts- und Immunotoxizitätskits sowie unseren Immunogenitäts-Dienstleistungen unterstützen kann.

Nicht-virale Gentherapien

Obwohl Strategien mit viralen Vektoren durch ihre einfache Verabreichung überzeugen, sind die Entwicklung standardisierter Prozesse, insbesondere in der klinischen Maßstabproduktion, kostenintensiv und arbeitsaufwendig. Entwickler, die auf kostengünstigere und kürzere Entwicklungszyklen abzielen, bevorzugen häufig ex vivo nicht-virale Strategien. Für skalierbare und standardisierte Therapien mit großen Produktionsvolumina werden hingegen in vivo virale Strategien bevorzugt. Der Hauptfaktor bei der Wahl der Therapie bleibt die Zugänglichkeit des zu modifizierenden Gewebes oder der zu modifizierenden Zellen: Können diese nicht ohne erhebliche Schäden aus ihrem Ursprungsgewebe entnommen werden, stellen in vivo virale Strategien die einzige Option dar.

GENTHERAPIE-STRATEGIE

Wie wählt man die optimale Gentherapie-Strategie aus?

Die Beantwortung der folgenden Fragen kann bei der Identifikation der besten Strategie helfen:

1. Wie häufig tritt die Erkrankung auf, die ich behandeln möchte?

Ex-vivo-Gentherapien erfordern einen höheren logistischen Aufwand, da das Patientenmaterial zur Herstellungseinrichtung transportiert und nach der Modifikation wieder verabreicht werden muss. Da Gentherapien üblicherweise auf chronische und genetische Erkrankungen abzielen (CAR-T-Zellen und neuartige ATMPs für die Krebsbehandlung werden im Abschnitt „Allogene oder autologe Zelltherapien?“ behandelt), stellt dies in der Regel kein Problem dar. Allerdings ist die Herstellung von ex-vivo-Gentherapien in der klinischen Praxis bislang nur begrenzt automatisiert, was die Skalierung erschwert und kostspielig macht. Daher sind ex-vivo-Gentherapien für häufige Erkrankungen weniger geeignet. Für Erkrankungen mit hoher Prävalenz sind in-vivo-Strategien (in der Regel viral) vorzuziehen.

2. Wie einfach ist es, Ausgangsmaterial zu gewinnen und Protokolle zu optimieren?

Obwohl virale Vektoren in der Verabreichung vergleichsweise unkompliziert sind, ist die Entwicklung standardisierter Prozesse kosten- und arbeitsintensiv, insbesondere bei der Herstellung im klinischen Maßstab. Entwickler, die kürzere und kostengünstigere Entwicklungszyklen anstreben, bevorzugen oft ex-vivo-Strategien ohne den Einsatz von Viren. Für skalierbare und standardisierte Therapien in großem Maßstab bieten sich hingegen in-vivo-virale Strategien an. Der wichtigste Faktor für die Wahl der Therapie bleibt die Zugänglichkeit des Gewebes oder der Zellen, die genetisch verändert werden sollen: Falls diese nicht entnommen werden können, ohne erhebliche Schäden zu verursachen, sind in-vivo-virale Strategien die einzige Option.

3. Wie immunogen oder zytotoxisch ist mein Gentherapieprodukt?

In den letzten Jahren wurden bedeutende Fortschritte erzielt, um die Immunogenität viraler Vektoren zu reduzieren, beispielsweise durch die Entwicklung von Ancestor-AAV-Stämmen, denen bestimmte immunogene Oberflächenproteine fehlen. Dies hat das Problem präexistierender Antikörper in Patienten teilweise gelöst. Auch wenn Immunreaktionen bei viralen Vektoren nicht immer vollständig vermieden werden können und diese oft die einzige praktikable therapeutische Option darstellen, lassen sich unerwartete Reaktionen minimieren. Wenn Sie die Entwicklung Ihrer viralen Gentherapien absichern möchten, informieren Sie sich, wie BIOMEX Sie mit Immunogenitäts- und Immunotoxizitäts-Kits sowie unseren Immunogenitäts-Dienstleistungen unterstützen kann.

4. Wie immunogen ist mein Zelltherapieprodukt?

Während einige Zelltypen (z. B. mesenchymale Stammzellen, MSCs) immunregulatorische oder immunsuppressive Eigenschaften aufweisen, verfolgen zahlreiche neue Ansätze das Ziel, die Immunogenität der gewählten Strategie zu senken. Dies kann beispielsweise durch das Ausschalten von Proteinen, die Immunreaktionen vermitteln, oder durch die Auswahl weniger immunogener Zelltypen erreicht werden (z. B. durch die Wahl von natürlichen Killerzellen statt T-Zellen).

Entwicklung Ihrer Zell- und Gentherapie mit BIOMEX

Die Entwicklung einer Strategie für Zell- oder Gentherapien erfordert eine sorgfältige Berücksichtigung der spezifischen Eigenschaften der zu behandelnden Erkrankung, der Zugänglichkeit des Zielgewebes sowie der wirtschaftlichen Aspekte im Hinblick auf Logistik, Skaleneffekte und die kontinuierliche Schulung des Personals.

Während der präklinischen und klinischen Entwicklungsphasen benötigen Sie einen zuverlässigen und flexiblen Partner, der in der Lage ist, auf Änderungen in Ihren Anforderungen zu reagieren und Ihre Pläne konsequent umzusetzen. Dies gewährleistet einen reibungslosen Übergang von der Entwicklung zur Kommerzialisierung.

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